大航海时代的另一次标志性航行，是麦哲伦的环球航行。当西班牙航海家巴尔博亚于1513年在巴拿马地峡第一次看到太平洋时，欧洲和东亚之间隔着两个大洋的事实就已为人所知。但要冒险穿越太平洋，还要等待六年后麦哲伦进行的航行。

麦哲伦是一个为西班牙服务的葡萄牙人。1519年，他奉西班牙国王查理一世之命，带着三艘船从西班牙出发向西航行，在南美洲的南端发现并穿越了后来以他的名字命名的麦哲伦海峡。

一过海峡，发现是一片平坦的海洋，他便将其命名为太平洋。船队穿越太平洋，到达菲律宾群岛，麦哲伦因干涉当地土著人的战争欧洲文明的轨迹而被杀。幸存的船员在埃尔卡诺的率领下继续航行，穿越印度洋，绕过好望角，于1522年返回西班牙圣卢卡港。这是人类历史上第一次环球航行，历时4年。出发时5条船，280名水手；

返回时，仅剩1条船，18名水手。麦哲伦此行是要找到一条从西方进入亚洲海域的商路，特别是要找到一条通往香料群岛-摩鹿加群岛的航路。但他的航行路线过于艰难，计划并未成功。西班牙人没有放弃这一计划，仍坚持不懈地寻求在太平洋季风海域开辟从墨西哥通往菲律宾群岛和摩鹿加群岛的航线。最后，终于在1565年打通了一条将美洲大陆与亚洲大陆连接起来的漫长的海上航线。

从1565年到1815年的250年间，从墨西哥的阿卡普尔科到菲律宾马尼拉之间的“马尼拉大帆船”（也称“中国船”）贸易持续不断。通过这条航线，中国的丝绸、陶瓷、漆器以及东南亚的香料被运往美洲和欧洲，新大陆出产的白银也横跨太平洋流入亚洲和中国。