这些“前哥伦布文明”与欧洲人的首次接触，对它们而言是灾难性的。1519年，西班牙人开始向中南美洲推进。

西班牙驻古巴总督命令一个叫做科尔特斯的贵族率领一支队伍前往征讨阿兹特克。这支队伍包括11艘船、508名士兵和16匹马，还有几门火炮，50来支火绳枪。

就是这支小小的军队，摧毁了阿兹特克帝国和文明。科尔特斯一行未遇多少抵抗，顺利来到首都特诺奇蒂特兰。蒙特祖马皇帝亲自接待了他们，因为，他把他们看成是从前从这里被赶走的羽蛇神从东方归来。科尔特斯暂被召走，他的副手阿尔巴拉多利用此机会对阿兹特克人大开杀戒，引起阿兹特克九大航海时代：地理大发现人的反抗，蒙特祖马皇帝死于这场反抗。西班牙人不得不于1520年6月30日夜撤离特城，他们把这一夜称为“悲惨之夜”。

科尔特斯率增兵返回，围困特城，于1521年8月13日攻陷城池。他下令对阿兹特克人进行报复，杀死3万余人，城市遭洗劫，帝国随之灭亡。西班牙人向南推进到玛雅地区，向北推进到加利福尼亚。1531年，另一个西班牙贵族皮萨罗，带领180名士兵，27匹马，沿美洲太平洋海岸前往秘鲁，登陆后向印加首都库斯特前进。

此时，印加帝国皇帝阿塔瓦尔帕刚刚继位。他当然已经知道，这些西班牙人不是神，但他仍对这些人感到好奇，并且明显低估了他们。他邀请皮萨罗一行前去做客。1532年11月16日，他接见了皮萨罗一行。但他绝未想到的是，当天晚上，这批毫无信义、胆大妄为之徒竟将他扣作人质。印加人拿出一屋子黄金作为赎金，西班牙人接受了赎金，却杀死了人质。印加帝国旋即灭亡。这些西班牙人的大胆、狡诈和残忍是骇人听闻的。

美国一位史学家这样写道：“在他们之前和之后，从来没有如此少的人面对如此多的人赢得如此大片的土地，也从来没有多少人会以如此残酷和敌对的行为行事。”